Zwei Wagengräber, Grabhügel und eine Viereckschanze bei Ennetach zeugen noch heute von keltischer Besiedlung seit dem 8. Jh. v. Chr. Die Römer schützten hier ihren ersten Limes: Um 30 bis 70 n. Chr. stand auf dem Ennetacher Berg ein römisches Kastell.
Kaiser Friedrich Barbarossa ritt mehrmals durch Mengen. Er dürfte um 1150 der Gründer der heutigen Altstadt gewesen sein. Rudolf von Habsburg verlieh Mengen 1276 das Stadtrecht und legte so die Grundlage zur Entwicklung als Handels- und Fuhrmannstadt.
Über Jahrhunderte herrschte in Mengen starker Fuhrwerksverkehr. Erst mit dem Beginn des Eisenbahnzeitalters endete die Fuhrmannsgeschichte. Die heutigen "Mengener Fuhrleut" gehen zurück auf eine 1976 vom damaligen Bürgermeister ins Leben gerufene Stammtischrunde.
Während des Dreißigjährigen Krieges drohten die Schweden Mengen einzunehmen. Die Mengener flehten die Gottesmutter am Ölberg um Hilfe an und tatsächlich zogen die Schweden ab. In Erinnerung an dieses "Wunder" feiert Mengen bis heute jährlich das Maifest.
Auf ihrem Brautzug von Wien nach Paris kam die 14-jährige Erzherzogin Marie Antoinette im Jahr 1770 nach Mengen und machte Rast in der Wirtschaft zur Harfe in der Wasserstraße. Vor ihrer Reise wurden alle Straßen (auch in Mengen) erneuert und verbreitert.
Ein großer Brand zerstörte die Stadt Mengen bis an die östliche Stadtmauer. Nach dem großen Brand halfen alle Teile des Landes mit, die große Not der Stadt mit Geld- und Naturspenden zu lindern. Der Wiederaufbau veränderte damals das Stadtbild erheblich.